您知道標準品的分級與追溯嗎？
要選擇怎樣的標準品才能符合認證規範？
本線上研討會將討論標準品的分級與追溯，以及主要監管機構的指導方針。 我們重點會介紹用於藥品，食品，化妝品等法規要求的標準品產品。
您將學到什麼：
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研討會適合對象：
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| 研討會講師：台灣默克產品經理 蔡添水先生 |
Q: 想詢問一級標準品與二級標準品實務使用上的差異性;依據USP<11> 的一級標準品定義是主要用於質量定量使用，而二級標準品則用於比對或是校正其他物件.故想再釐清兩者之間的差異性?
A: 簡單說，如果二級標準品是有追溯到藥典一級標準品，而且製造商在其分析證書(CoA)上也有聲稱此標準品通過ISO17034及ISO17025，則此二級標準品的使用範圍與藥典一級標準品相同。
Q: 請問藥廠可否使用藥品原料直接與一級標準品標定後，當做二級標準品使用嗎？
A: 藥品原料直接與一級標準品標定後，仍不可以認定為二級標準品，因為二級標準品製造商必須通過ISO17034及ISO17025認證，只要不是標準品製造商依ISO 指引所生產驗證的物質，就不可以聲稱二級標準品。但是在這種情況下，藥廠可以聲稱其直接與一級標準品標定後原料為工作標準品(Working standard)。
Q: 想請問藥典級標準品為一級，CRM的為二級那RM及分析級的是屬於哪類?
A: 二級以下就沒有再分級了，RM就直接說是RM等級，分析級就叫分析級。另外特別提醒，分析級試藥不可以當標準品使用，即使分析級試藥標示純度為99.999%。因為標準品 (一級及二級) 重要的要求，就是要依ISO指引生產製造並提供追溯性及量測不確定度(Uncertainty)，名間製造商必須通過ISO17034及ISO17025認證。分析級試藥及RM沒有要求追溯性及提供量測不確定度(Uncertainty)，也沒有要求依ISO指引生產。
Q: 請問CRM 有追溯至一級標準品，藥廠使用working ST，是否可只用CRM追溯 （標定），而不用一級標準品？
A: 可以的。藥廠使用working ST，可以追溯到一級標準品或是使用通過ISO17034及ISO17025認證的二級標準品做比對。
Q: 一級標準品單價高於二級標準品嗎？
A: 您好，常見一級標準品(CRM)會高於二級標準品(CRM)的售價，因為一級標準品來自官方單位，來源較稀少，其價格高於二級標準品。
Q: 是否有規定多少純度以上才能視為標準品?
A: 沒有的，對於純物質，我們公司會盡量選擇純度大於95%的物質當標準品。但是有一些標準品如天然物，要純化到大於95%是有困難的。但要當作標準品，須要提供完整的文件，及提供質量平衡計算，得出來的值即使小於 95% 也可以稱標準品。
Q: 若我購買ICP標準品，分析方法寫用ICP-MS分析，那這個ICP標準品可以歸類成ICP-MS等級嗎？
A: 以ICP-MS分析，是指分析的儀器是ICP-MS，並非標準品等級分類的依據，標準品的選擇應該須以儀器的偵測極限去挑選，若您是使用ICP-MS，儀器的極限是在1ppb，所以您應該選擇COA中”不純物”要低於1ppb的標準品才是ICP-MS等級的
Q: 請問標準品效期該如何定義？
A: 標準品效期一般生產機構(廠商) 會作穩定度測試去定義其在規定的保存條件下未開瓶的效期，標準品一經開瓶，仍需儲存在規定的條件下，對於已開啟的標準品瓶子，其內容物是否繼續適用于其既定用途，且是否能保存賦值和不確定度訊息，由使用者負責確認 (參考USP <11> 標準品儲存章節)。
Q: 問若是標準品一旦開啟後，有效期是否有影響？
A: 標準品一經開瓶，仍需儲存在規定的條件下(按照瓶身標籤說明儲存)，對於已開啟的標準品瓶子，其內容物是否繼續適用于其既定用途，且是否能保存賦值和不確定度訊息，由使用者負責確認 (參考USP <11> 標準品儲存章節)。
Q: 是否有規定一級標準品一開封就需用完?
A: USP標準品每個容器中裝量取決于該標準品的藥典用途，一般為足夠重複數次的量，有的標準品以一次使用量容器提供，此類一次使用量的標準品則需開封後就需用完。
Q: ICP當天用水配置的標準品當天使用，這樣會衰退嗎?
A: ICP元素標準品建議使用與標準品相同濃度的基質配置，或是與樣品相近基質濃度配置，以降低blank的干擾。如樣品基質為水溶液，則建議直接使用水來稀釋，在適當的保存條件下，1000ppm建議可以保存一年，100ppm建議以一個月為限，10ppm建議最長可保存一周，1ppm或下濃度，建議使用當天配置。
Q: 請問我買的CRM標準品效期的寫法是用retest date, 是指未開封情況下可以遵照retest的延長效期來使用嗎? 還是我開封後仍然可以遵照retest date的延長效期來使用?
A: 您好，如果您買的CRM標準品效期的寫法是用retest date，則表示該瓶的效期。但是如果之前有購買相同產品及同批號，如已開封，則不可以用新購買的retest date表示效期。另外標準品一經開瓶，仍需儲存在規定的條件下(按照瓶身標籤說明儲存)，對於已開啟的標準品瓶子，其內容物是否繼續適用于其既定用途，且是否能保存賦值和不確定度訊息，由使用者負責確認 (參考USP <11> 標準品儲存章節)。
Q: 延續retest date問題,所以我只要內部有定期拿第二來源的標準物來標定這個過期的retest date的標準品就可以宣稱此標準品尚可使用嗎?
A: 這樣做會有風險，因為如果只比對assay，沒有比對impurity，就不會知道impurity的變化及影響。建議還是買過新品比較沒有爭議。
Q: 如果標準品一定要放冰箱，那從冰箱取出時該怎麼回溫比較不會因水凝結而造成汙染呢?
A: 標準品儲存溫度請建議參考標籤上的說明，如果是標示常溫保存的標準品而放在冰箱儲存，則取出後在瓶蓋密閉的條件下放置常溫回溫，待該標準品恢復到常溫後，再開瓶使用，記得標準品也好，試藥級試劑也好，取樣時只出不進為原則。
Q: 想詢問標準品若是安瓶開封後如何保存?
A: 安瓿瓶包裝標準品，原則上以一次使用為原則。如將其標準品取出稀釋後分裝於數個密封瓶，一次取一瓶使用，唯其內容物是否繼續適用于其既定用途，且是否能保存賦值和不確定度訊息，由使用者負責確認。
Q: 請問如標準品過期,仍可繼續使用嗎? 抑或可透過驗證延續效期？
A: 驗證程序複雜多工，建議過期標準品不要再使用，以免影響準確度及避免爭議。
Q: 若標準品單一瓶量過少時，是否可以使用相同lot數瓶混合使用?
A: 基本上USP標準品的包裝量取決於該標準品的藥典用途，一般為足夠重複試驗數次的量。如因特殊用途，買到標準品單一包裝的量不足時，可以使用數瓶相同批號的標準品混合。但不同批號的不可以混合使用。
Q: 詢問COA上是寫Quality release date 則該如何定義期有限期限?
A: 基本上標準品一定會有有效期的宣告，因為標準品的物質必須要做穩定度及均勻度測試。CoA裡會用Quality release date而且沒有說明retest date或有效期的產品，一般是對一些非標準品的其他試劑。對一些無法認定為不穩定的產品，在沒有做有效期測試的產品，我們建議在開瓶後5年內，應定期檢查這些產品，以確保其效能符合預期用途。
Q: 關於COA上寫的 as is base與 dried in basis，兩者的差異性可否說明一下?
A: as is basis 表示可以馬上使用，標準品使用前不須做任何前處理。
dried in basis 表示其CoA分析的值是經過烘乾後測得的值，所以使用這種標準 品，使用者須先將此標準品烘乾，才可以使用CoA上的值。
Q: 請問標準品有些是on dried basis有些是on the anhydrous basis及As basis差別呢？
A: on dried basis 表示其CoA分析的值是經過烘乾後測得的值，所以使用這種標準品，使用者須先將此標準品烘乾，才可以使用CoA上的值。
on the anhydrous basis : 表示此標準品是以沒有含結晶水存在的值。
As is basis : 表示可以馬上使用，標準品使用前不須做任何前處理。
Q: 請問開封正在使用的標準品，尚在原本retest date 效期內，已收到retest date 後的 COA，那現在purity 要用retest 後的，或是原本的?
A: 開封正在使用的標準品，如收到新的retest date的CoA，仍要用原來的CoA的值。新的retest date的CoA只適用於未開瓶的標準品。
Q: 混標儲存條件為 -20度C,但單標原廠COA儲存條件有冷藏。室溫。冷凍。應該要如何儲存才正確？
A: 請依該標準品標籤上的保存條件儲存。在這種混標情況，應該是用 -20度C的條件儲存。
Q: 請說明混標及單標儲存條件
A: 請依該標準品標籤上的保存條件儲存。
Q: 可再說明一次如果標準品包裝量較少 EX: 10 mg 則可透過何種方式確認其包裝量
A: 可以注意看標準品標籤說明，這種只有少量供應的標準品，如以一次使用容器提供，此類一次使用量的標準品一般為凍乾型式，含量以每個容器中的質量或活性單位標示，對於如此標示的標準品，其內容物應全部用於配製，不必再秤重，配製說明請見標籤或使用該標準品的正文(monograph)說明。
如非以上型式，則建議使用前先對含標準品的瓶子秤個總重，取出標準品後再稱其空重，總重減去空瓶中為取出標準品的量。
Q: 貴公司有內毒素檢測的標準品嗎?
A: 您好，Merck有提供許多內毒素相關之標準品，請到 Sigma的網站上查詢關鍵字「Endotoxin」搜尋即可。網址為。https://www.sigmaaldrich.com/，但是否能進口則需依國內法規規定辦理。
Q: 請問標準品COA上的純度寫大約99%,那是要以多少百分比才是準確的?
A: 我認為您詢問的產品不是標準品等級，比較像是試藥級的說明，如有疑問，可以提供CoA給我們參考確認。
Q: 您好，請問剛開始討論到的『追溯性』，請問追溯性需要做哪些測試？或是有哪些證明是一定要的，用來證明說他是有追溯性的呢？
A: 追溯性需要追溯到國際單位制 (SI)，在ISO 17025:2017 第6.5節_計量追溯性有說明：由具備能力的生產機構所提供聲明可以追溯至國際單位制 (SI)之驗證參考物質；或 備註 2：符合ISO 17034 要求的參考物質生產機構，被視為具備能力。
Q: 您好，請問除了qNMR之外，可否使用MS/MS或高解析度MS (不經過層析）而做驗證呢？
A: 如果是作為Working standard是可以的，對於有機化合物內容物的確定，使用的分析技術比較沒限定，譬如使用 NMR、MS或HPLC，只要它可以進行成分確認即可，但是不能聲稱為驗證標準品或二級標準品。 要成為CRM等級，就必須有可追溯姓，它必需追溯到SI單位或是追溯到一級標準品，如果要使用MS/MS來驗證成為CRM，其程序是很複雜，而且也須要使用相同成分的isotope一級標準品來確認追溯，如果買不到isotope一級標準品就不能稱有追溯性，即使可以買到isotope一級標準品，但是實驗室沒有通過ISO17034及ISO17025的認證，所比對出來物質的也不能稱為CRM。但是將這物質當作工作標準品(working standards)是可以的，因為它有追溯到 CRM。
Q: COA上有和USP或EP標定後的含量,請問要看哪一個呢?
A: 我們藥典二級標準品提供多方追溯，如果貴公司是使用USP的分析方法，則使用和USP標準品比對的值，如果是使用EP的分析方法，則使用和EP標準品比對的值。
Q: 測定水分使用的指示劑或標準溶液是否也有賣TITRIPAC 包裝的？
A: TITRIPAC包裝專供容量標準液設計，如NaOH, HCl不同濃度等等容量標準液，在有效期內，從第一滴到最後一滴多能確保力價的準確性，我們公司備有穩定度測試數據提供客戶參考使用，目前TITRIPAC沒有提供測定水分使用的指示劑。
Q: CRM COA 上寫使用前要測KF, 請問建議測KF的mg量約多少比較適合?
A: 應該取多少樣品量會跟樣品水含量多寡、使用KF方法(如庫倫法或容積法)，如容積法與使用試劑的力價(如1mg/ml, 2mg/ml或5mg/ml)種類有關，庫倫法適用水含量較低的測定如10ppm~100ppm，容積法則適用範圍100ppm~10 000ppm，容積法在一次滴定量以可以使用 >10% 該滴定管的量為宜，其計算有些複雜，所幸，現代的KF儀器本身有提供計算程式，方便使用者計算最適當的樣品量。
Q: 演講內容中提到標準品需要進行驗證，才能確定他的純度等。想請問貴公司是否有提供檢測標準品質量平衡的服務，謝謝。
A: 謝謝詢問，如有此需求可以跟我們公司聯絡，我們會依貴公司的需求評估可行性。
Q: 想詢問毒化物標準品該如何管理?
A: 標準品如涉及毒化物，仍需遵循「毒性及關注化學物質管理法」實施。